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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10656-8
原文作者：Edin Muratspahić et al. (Nature)
摘要
G蛋白偶联受体（GPCRs）在生理功能中发挥着关键作用，是药物发现和开发的核心靶点。然而，由于GPCRs属于整合膜蛋白且具有构象动态性，设计其蛋白激动剂和拮抗剂一直是一项重大挑战。
在此，我们描述了计算从头设计（de novo design）方法，以及一种基于显微镜的高通量“受体转向”筛选技术，用于生成具有高亲和力、高效能和高选择性的GPCR结合微型蛋白质（miniproteins）。
我们设计了能够激活与瘙痒和疼痛相关受体的微型蛋白质激动剂，以及能够抑制与癌症、糖尿病和肥胖等代谢疾病以及偏头痛相关受体的拮抗剂。对五个受体结合设计进行的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构分析表明，其实际结构与计算设计模型高度吻合。此外，一种设计的趋化因子受体拮抗剂能在体内动员造血干细胞和祖细胞，其效果与临床药物相当，且副作用更少。
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