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原文链接：https://news.mit.edu/2025/ai-maps-how-new-antibiotic-targets-gut-bacteria-1003
原文作者：Rachel Gordon | MIT CSAIL
AI绘制新抗生素靶向机制：加速肠道细菌研究
对于患有炎症性肠病（IBD）的患者来说，抗生素可能是一把双刃剑。用于治疗肠道炎症的广谱药物常常在杀死有害微生物的同时，也消灭了有益菌群，长期下来甚至可能加重症状。在对抗肠道炎症时，我们需要的往往是精确打击，而非“大范围破坏”。
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和麦克马斯特大学的研究人员发现了一种新型化合物，它采取了更具针对性的方法。这种名为“肠内洛林”（enterololin）的分子能够抑制与克罗恩病（Crohn’s disease）复发相关的细菌群，同时几乎不影响肠道微生物组的其他成员。研究团队利用生成式AI模型，成功描绘了该化合物的作用机制，这一过程原本需要数年时间，但现在被加速到了几个月。
“这项发现揭示了抗生素研发中的一个核心挑战，” 本项研究的资深作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授、麻省理工学院阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所研究员乔恩·斯托克斯（Jon Stokes）说。“问题不在于找到能杀死培养皿中细菌的分子——我们很早就做到了。主要的障碍在于弄清楚这些分子在细菌内部究竟起着什么作用。如果没有这种详细的理解，你就无法将这些早期抗生素开发成对患者安全有效的疗法。”
精准抗生素：瞄准致病菌
肠内洛林是迈向精准抗生素的一大步：旨在只消灭造成麻烦的细菌。在克罗恩病样炎症的小鼠模型中，该药物精准地针对了肠道中的大肠杆菌（Escherichia coli），这种细菌会加剧病情复发，同时对大多数其他微生物定植者保持不变。与接受万古霉素（一种常见抗生素）治疗的小鼠相比，接受肠内洛林治疗的小鼠恢复得更快，并保持了更健康的微生物组。
图注：研究人员利用AI筛选了超过10,000种分子，发现了肠内洛林（插图），该化合物能阻断有害肠道细菌的一个关键通路，并在患有IBD的小鼠中缓解了感染，而未扰乱其余的微生物组。
图片来源：Alex Shipps/MIT CSAIL，使用研究人员和Pexels的素材
确定药物的作用机制——即它在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要数年时间进行艰苦的实验。斯托克斯的实验室通过高通量筛选方法发现了肠内洛林，但确定其靶点原本会成为瓶颈。在此，团队转向了DiffDock，这是由麻省理工学院博士生Gabriele Corso和麻省理工学院教授Regina Barzilay在CSAIL开发的一种生成式AI模型。
DiffDock旨在预测小分子如何嵌入蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个出了名难解的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的方向，结果往往充满噪声。DiffDock则将对接视为一个概率推理问题：扩散模型会迭代改进猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
“仅仅几分钟，该模型就预测出肠内洛林会与一种称为LolCDE的蛋白质复合体结合，这对某些细菌的脂蛋白运输至关重要，” 联合领导贾米尔诊所的Barzilay教授解释道。“这是一个非常具体的线索——一个可以指导实验，而不是取代实验的线索。”
AI与湿实验的完美结合
随后，斯托克斯的团队将这一预测付诸实践。他们使用DiffDock的预测作为实验“GPS”，首先在实验室中培养出对肠内洛林产生抗性的大肠杆菌突变体。结果显示，突变体DNA的变化确实与lolCDE相对应，这与DiffDock的预测精确吻合。他们还进行了RNA测序，以观察暴露于药物时哪些细菌基因被开启或关闭，并利用CRISPR技术选择性地抑制预期靶点的表达。所有这些实验室实验都揭示了与脂蛋白转运相关的通路的破坏，这与DiffDock的预测完全一致。
斯托克斯表示：“当计算模型和湿实验数据指向同一个机制时，你才会开始相信自己确实发现了真相。”
对Barzilay来说，该项目凸显了AI在生命科学中应用方式的转变。“许多药物发现中的AI应用集中在搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，”她说。“我们在这里展示的是，AI也可以提供机制解释，这对于推动分子通过开发管线至关重要。”
这种区别至关重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的一个主要限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年，甚至更长时间，耗资数百万美元。在此案例中，麻省理工学院和麦克马斯特大学团队将时间线缩短到大约六个月，成本只是零头。
前景展望
肠内洛林仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经开始。斯托克斯的衍生公司Stoked Bio已经获得了该化合物的许可，并正在优化其特性以供人类使用。早期工作还在探索该分子衍生物对抗其他耐药病原体，如肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。如果一切顺利，临床试验可能在未来几年内开始。
研究人员还看到了更广泛的意义。窄谱抗生素长期以来一直被视为在不破坏微生物组的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可能会使该过程更加实用，从而快速催生新一代靶向抗菌药物。
对于患有克罗恩病和其他炎症性肠病的患者来说，一个可以在不破坏微生物组稳定性的情况下减轻症状的药物，可能意味着生活质量的显著改善。从更宏观的角度来看，精准抗生素或许能帮助应对日益增长的抗微生物耐药性威胁。
“让我兴奋的不仅是这个化合物本身，而是我们现在可以开始将机制阐明视为一个可以通过AI、人类直觉和实验室实验的恰当结合而更快完成的任务，” 斯托克斯说。“这有潜力改变我们针对多种疾病进行药物发现的方法，而不仅仅是克罗恩病。”
“我们健康面临的最大挑战之一是抗微生物耐药细菌的增加，这些细菌甚至可以逃避我们最好的抗生素，” 蒙特利尔大学教授、印第安纳大学伯明顿分校杰出教授、未参与本论文的Yves Brun补充道。“AI正成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究以一种强大而优雅的方式结合了AI方法，以确定一种新型抗生素候选物的作用机制，这是其作为潜在疗法开发的有力一步。”
Corso、Barzilay和Stokes与麦克马斯特大学的研究人员Denise B. Catacutan、Vian Tran、Jeremie Alexander、Yeganeh Yousefi、Megan Tu、Stewart McLellan和Dominique Tertigas，以及教授Jakob Magolan、Michael Surette、Eric Brown和Brian Coombes共同撰写了该论文。他们的研究得到了Weston Family Foundation；David Braley抗生素发现中心；加拿大卫生研究院；加拿大自然科学与工程研究委员会；M.和M. Heersink；加拿大卫生研究院；安大略省研究生奖学金；贾米尔诊所；以及美国国防威胁降低局“针对新出现的威胁的医疗对策发现”项目的部分支持。
研究人员已将测序数据发布到公共存储库中，并将DiffDock-L代码在GitHub上公开发布。
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