颠覆性突破：如何利用蛋白质折叠模型，通过潜在扩散实现蛋白质生成

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原文链接：http://bair.berkeley.edu/blog/2025/04/08/plaid/

原文作者：Amy X. Lu

PLAID 是一个多模态生成模型，通过学习蛋白质折叠模型的潜在空间，同时生成蛋白质的一维序列和三维结构。

2024年诺贝尔化学奖授予AlphaFold2，标志着AI在生物学领域扮演的角色得到了重要认可。那么，在蛋白质折叠之后，下一步会是什么呢？

在PLAID中，我们开发了一种方法，可以学习从蛋白质折叠模型的潜在空间中采样，以生成新的蛋白质。它可以接受组合函数和生物体提示，并且可以在序列数据库上进行训练，这些数据库的规模比结构数据库大2到4个数量级。与许多早期的蛋白质结构生成模型不同，PLAID解决了多模态共生成的问题：同时生成离散的序列和连续的全原子结构坐标。

从结构预测到现实世界的药物设计

尽管最近的工作证明了扩散模型在生成蛋白质方面的潜力，但现有模型仍然存在一些限制，使其在实际应用中不切实际，例如：

• 全原子生成：许多现有的生成模型只产生骨架原子。为了产生全原子结构并放置侧链原子，我们需要知道序列。这创建了一个需要同时生成离散和连续模态的多模态生成问题。
• 生物体特异性：旨在用于人体的蛋白质生物制剂需要被人类化，以避免被人体免疫系统破坏。
• 控制规范：药物发现及其向患者交付是一个复杂的过程。我们如何指定这些复杂的约束条件呢？例如，即使解决了生物学问题，你也可能决定片剂比小瓶更容易运输，这就为溶解度增加了一个新的约束。

生成“有用”的蛋白质

仅仅生成蛋白质并不是很有用，控制生成以获得有用的蛋白质才更有价值。这样的接口可能是什么样的呢？

为了获得灵感，让我们考虑如何通过组合文本提示控制图像生成（示例来自Liu et al., 2022）。

在PLAID中，我们为控制规范镜像了这种接口。最终目标是通过纯文本接口完全控制生成，但在这里，我们考虑了两个轴的组合约束作为概念验证：功能和生物体：

学习功能-结构-序列的联系。 PLAID学习了通常在金属蛋白中发现的四面体半胱氨酸-Fe²⁺/Fe³⁺配位模式，同时保持高序列水平的多样性。

使用仅序列的训练数据进行训练

PLAID模型的另一个重要方面是，我们只需要序列来训练生成模型！生成模型学习由其训练数据定义的分布，而序列数据库比结构数据库大得多，因为获得序列比获得实验结构便宜得多。

从更大、更广泛的数据库中学习。 获取蛋白质序列的成本远低于实验表征结构，并且序列数据库比结构数据库大2到4个数量级。

它是如何工作的？

我们能够仅使用序列数据训练生成模型来生成结构的原因是，我们在蛋白质折叠模型的潜在空间上学习了一个扩散模型。然后在推理过程中，在从有效蛋白质的潜在空间采样后，我们可以采用蛋白质折叠模型的冻结权重来解码结构。在这里，我们使用ESMFold，它是AlphaFold2模型的后继者，它用蛋白质语言模型取代了检索步骤。

我们的方法。 在训练期间，只需要序列来获取嵌入；在推理期间，我们可以从采样的嵌入中解码序列和结构。❄️ 表示冻结权重。

通过这种方式，我们可以利用预训练蛋白质折叠模型权重中的结构理解信息来进行蛋白质设计任务。这类似于机器人学中的视觉-语言-动作（VLA）模型如何利用在互联网规模数据上训练的视觉-语言模型（VLM）中的先验知识，来提供感知、推理和理解信息。

压缩蛋白质折叠模型的潜在空间

直接应用此方法的一个小难题是ESMFold的潜在空间——事实上，许多基于Transformer的模型——需要大量的正则化。这个空间也非常大，因此学习这个嵌入最终会映射到高分辨率的图像合成。

为了解决这个问题，我们还提出了CHEAP（蛋白质的压缩沙漏嵌入适应），我们学习一个用于蛋白质序列和结构联合嵌入的压缩模型。

探索潜在空间。 (A) 当我们可视化每个通道的平均值时，一些通道表现出“巨大激活”。(B) 如果我们开始比较前3个激活与中值（灰色），我们发现这种情况发生在许多层上。(C) 其他基于Transformer的模型也观察到了巨大激活。

我们发现这个潜在空间实际上是高度可压缩的。通过对我们正在处理的基础模型进行一些机制可解释性研究，我们才能够创建一个全原子蛋白质生成模型。

下一步是什么？

尽管我们在这项工作中研究了蛋白质序列和结构生成的案例，但我们可以将此方法应用于任何存在从更丰富模态到更稀有模态的预测器的多模态生成。随着蛋白质的序列到结构预测器开始处理越来越复杂的系统（例如，AlphaFold3也能够预测与核酸和分子配体结合的蛋白质），可以很容易地想象使用相同的方法对更复杂的系统进行多模态生成。如果您有兴趣合作扩展我们的方法，或在湿实验室测试我们的方法，请与我们联系！

更多链接

如果您在研究中发现我们的论文有帮助，请考虑使用PLAID和CHEAP的以下BibTeX：

@article{lu2024generating, title={Generating All-Atom Protein Structure from Sequence-Only Training Data}, author={Lu, Amy X and Yan, Wilson and Robinson, Sarah A and Yang, Kevin K and Gligorijevic, Vladimir and Cho, Kyunghyun and Bonneau, Richard and Abbeel, Pieter and Frey, Nathan}, journal={bioRxiv}, pages={2024--12}, year={2024}, publisher={Cold Spring Harbor Laboratory}
}

@article{lu2024tokenized, title={Tokenized and Continuous Embedding Compressions of Protein Sequence and Structure}, author={Lu, Amy X and Yan, Wilson and Yang, Kevin K and Gligorijevic, Vladimir and Cho, Kyunghyun and Abbeel, Pieter and Bonneau, Richard and Frey, Nathan}, journal={bioRxiv}, pages={2024--08}, year={2024}, publisher={Cold Spring Harbor Laboratory}
}

您还可以查看我们的预印本（PLAID, CHEAP）和代码库（PLAID, CHEAP）。

一些有趣的蛋白质生成示例！

PLAID的额外功能提示生成。

PLAID的无条件生成。

跨膜蛋白在脂肪酸层嵌入的核心位置具有疏水残基。当使用跨膜蛋白关键词提示PLAID时，这些特征是一致观察到的。

基于功能关键词提示的活性位点再现的额外示例。

比较PLAID和全原子基线之间的样本。PLAID样本具有更好的多样性，并捕获了以往蛋白质生成模型难以学习的β折叠模式。

致谢

感谢Nathan Frey对本文提供的详细反馈，以及BAIR、基因泰克、微软研究院和纽约大学的合作作者：Wilson Yan, Sarah A. Robinson, Simon Kelow, Kevin K. Yang, Vladimir Gligorijevic, Kyunghyun Cho, Richard Bonneau, Pieter Abbeel, 和 Nathan C. Frey。