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原文作者：Anne Trafton | MIT News
生成式AI助力药物设计：麻省理工学院研究人员开发出能杀死耐药菌的化合物
研究团队采用了两种不同的AI方法来设计新型抗生素，其中一种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）显示出潜力。
图片说明：在人工智能的帮助下，麻省理工学院的研究人员发现了新型抗生素，可以对抗两种难以治疗的感染：耐药性淋病和耐多药性金黄色葡萄球菌（MRSA）。
图片来源：iStock, MIT News
借助人工智能，麻省理工学院的研究人员设计出了新型抗生素，可以有效对抗两种难以治疗的感染：耐药性的Neisseria gonorrhoeae（淋病奈瑟菌）和耐多药性Staphylococcus aureus（金黄色葡萄球菌，即MRSA）。
研究团队利用生成式AI算法设计了超过3600万种潜在化合物，并通过计算筛选评估了它们的抗菌活性。他们发现的顶级候选药物在结构上与任何现有抗生素都不同，并且似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。
这种方法使研究人员能够生成和评估以前从未见过的理论化合物——他们现在希望将这种策略应用于识别和设计具有抗其他细菌活性的化合物。
詹姆斯·柯林斯（James Collins）表示：“我们对这个项目为抗生素开发开辟的新可能性感到兴奋。我们的工作展示了AI在药物设计方面的强大能力，并使我们能够利用以前无法企及的更大化学空间。” 柯林斯是麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的特尔米尔医学工程与科学教授，同时也是博德研究所的研究员，是该研究的资深作者。该研究今日发表在《细胞》（Cell）杂志上。论文的首席作者是麻省理工学院的博士后Aarti Krishnan、前博士后Melis Anahtar ’08和Jacqueline Valeri PhD ’23。
探索化学空间
在过去的45年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几十种新抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性一直在增加。据估计，全球每年有近500万人死于耐药性细菌感染。
为了寻找对抗这一日益严重问题的抗生素，柯林斯和麻省理工学院抗生素-AI项目的其他人利用AI的力量筛选了大量的现有化学化合物库。这项工作已经产生了一些有前景的候选药物，包括 هاليسين (halicin) 和abaucin。
为了在此基础上取得进展，柯林斯及其同事决定将搜索范围扩大到任何化学库中都找不到的分子。通过使用AI生成理论上可能存在但尚未被发现的分子，他们意识到应该有可能探索更多样化的潜在药物化合物。
在他们的最新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们引导生成式AI算法根据显示出抗菌活性的特定化学片段来设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，而无需包含特定的片段。
对于基于片段的方法，研究人员试图识别能够杀死N. gonorrhoeae（导致淋病的革兰氏阴性菌）的分子。他们首先收集了一个包含约4500万个已知化学片段的库，这些片段由11个碳、氮、氧、氟、氯和硫原子组成的所有可能组合，以及来自Enamine的REadily AccessibLe (REAL) 空间中的片段。
然后，他们使用柯林斯实验室先前训练的机器学习模型来预测针对N. gonorrhoeae的抗菌活性来筛选该文库。这产生了近400万个片段。他们通过去除任何被预测对人体细胞具有细胞毒性、表现出化学缺陷或已知与现有抗生素相似的片段来缩小范围。这使得他们剩下约100万个候选物。
Krishnan说：“我们想去除任何看起来像现有抗生素的东西，以从根本上以不同的方式应对抗生素耐药性危机。通过探索化学空间中未被充分探索的领域，我们的目标是揭示新的作用机制。”
经过几轮额外的实验和计算分析，研究人员确定了一个他们称为F1的片段，该片段似乎对N. gonorrhoeae具有有希望的活性。他们使用这个片段作为基础，利用两种不同的生成式AI算法来生成额外的化合物。
其中一个算法称为化学合理突变（CReM），其工作原理是：从包含F1的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团来生成新分子。第二个算法F-VAE（基于片段的变分自编码器）则获取一个化学片段并将其构建成一个完整的分子。它通过学习如何修改片段的模式来实现这一点，这些模式是基于它对ChEMBL数据库中超过100万个分子的预训练。
这两个算法生成了大约700万个包含F1的候选物，研究人员随后对它们针对N. gonorrhoeae的活性进行了计算筛选。这次筛选产生了大约1000种化合物，研究人员选择了其中的80种，以确定它们是否可以通过化学合成供应商生产。其中只有两种可以合成，其中一种名为NG1的化合物，在实验室培养皿和耐药性淋病感染的小鼠模型中，对杀死N. gonorrhoeae非常有效。
额外的实验显示，NG1与一种称为LptA的蛋白质相互作用，LptA是一种参与细菌外膜合成的新型药物靶点。该药物似乎通过干扰膜合成而起作用，这对细胞是致命的。
无约束设计
在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式AI自由设计分子的潜力，目标是革兰氏阳性菌S. aureus。
研究人员再次使用了CReM和VAE来生成分子，但这次除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则外，没有其他约束。这两种模型总共生成了超过2900万个化合物。研究人员随后应用了他们对N. gonorrhoeae候选物所做的相同筛选过滤器，但重点关注S. aureus，最终将范围缩小到大约90种化合物。
他们成功合成了22种分子并进行了测试，其中六种对实验室培养皿中生长的耐多药性S. aureus显示出强大的抗菌活性。他们还发现，顶级候选药物DN1能够在小鼠模型中清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。这些分子似乎也干扰细菌细胞膜，但影响更广泛，不局限于与特定蛋白质的相互作用。
Phare Bio，一个也是抗生素-AI项目一部分的非营利组织，目前正在致力于进一步改造NG1和DN1，使其适合进行额外的测试。
柯林斯说：“与Phare Bio合作，我们正在探索类似物，并通过药物化学工作，推进最佳候选物进行临床前研究。我们也很高兴能将Aarti和团队开发的平台应用于其他有针对性的细菌病原体，特别是Mycobacterium tuberculosis（结核分枝杆菌）和Pseudomonas aeruginosa（铜绿假单胞菌）。”
该研究的部分资金由美国国防威胁减少局（U.S. Defense Threat Reduction Agency）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、The Audacious Project、Flu Lab、Sea Grape Foundation、Rosamund Zander和Hansjorg Wyss（代表Wyss Foundation）以及一位匿名捐赠者提供。
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